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SANTÉ ET SCIENCES DE LA VIE

Nouvelle approche thérapeutique pour corriger les mutations géniques

La technologie CRISPR-Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats-CRISPR-associated protein 9) est un ciseau moléculaire d'origine bactérienne qui peut modifier le génome de n’importe quel organisme vivant. Exploitant le ciblage spécifique des séquences de reconnaissance, un système CRISPR-Cas9 a la capacité d’enlever efficacement des parties indésirables du génome de façon très précise pour les remplacer par de nouveaux morceaux d'ADN, un peu comme lorsqu'on corrige une faute de frappe dans un logiciel de traitement de texte. Découlant d’un processus naturel qui permet aux bactéries de désactiver les virus qui les attaquent, cet outil moléculaire a le potentiel de corriger les mutations génétiques à l’origine de maladies héréditaires, de développer de nouvelles immunothérapies contre le cancer et même de ralentir le processus du vieillissement. Cependant, la technique expérimentale CRISPR-Cas9 est moins précise que prévu en raison des mutations inattendues.

Pour surmonter ces conséquences, l’équipe du Prof Doyon de l'Université Laval a conçu une variante de la protéine Cas9 pour améliorer la spécificité de la technologie d'édition du génome et élargir le répertoire des nucléases pour l'édition du génome des mammifères. Ce travail pionnier définit les variables requises pour une édition robuste et efficace in vitro et in vivo des enzymes associées à CRISPR qui sont sur le point de transformer la thérapie génique.

Avantages

Le virus AAV (adeno-associated virus) est un vecteur populaire pour réaliser le transfert de gènes in vivo dans des modèles animaux. Normalement, le système CRISPR-Cas9 ne peut être utilisé avec un vecteur AAV car la taille du gène de la nucléase est trop grande. Ainsi, un système basé sur une version plus courte du gène Cas9 a été développé pour permettre l’édition génique chez l’humain. Une fois produites par les cellules infectées, ces variantes de Cas9 offrent une plus grande spécificité et peuvent considérablement améliorer les applications de CRISPR-Cas9 pour une utilisation thérapeutique nécessitant un haut niveau de précision.

La malléabilité de cet outil d’édition rend possible une variété d’applications allant de la modulation de l’expression de gènes à des corrections fonctionnelles. Les localisations précises de CRISPR sur un chromosome (locus) représentent également une mine d’informations pouvant servir de méthode de typage de souches microbiennes ou encore une façon d’étudier les interactions entre les bactéries et leurs habitats.

Référence

  • WO/2019/213776

Cas9

Applications

Cette nouvelle approche thérapeutique permettrait de corriger les mutations géniques et des maladies métaboliques affectant le foie, telles que la tyrosinémie, l’acidose lactique, et la mucolipidose de type II et ainsi permettrait de reprogrammer les sentiers métaboliques déficients.